El 24 de febrero de 1500 durante una fiesta en el castillo de Gante, Juana, la hija de los Reyes Católicos, dio a luz a su primer hijo varón, Carlos. Se llamó así en honor a su bisabuelo Carlos “el Temerario”, y se crió toda su infancia en Malinas junto con sus hermanas Leonor, Isabel y María. El 14 de marzo de 1516 Carlos se proclamó en Bruselas Rey de Castilla y Aragón, y el 19 de septiembre de 1517 llegó a España, desembarcando en Tazones (Asturias).
Recién comenzado su reinado marchó al Sacro Imperio a reclamar el título de emperador, lo que, sumado a la crisis económica y política que vivía Castilla desde la muerte de Isabel, desató la Guerra de las Comunidades, que acabó en 1521 con la derrota comunera en Villalar. De igual forma se levantó Aragón en un movimiento social conocido como las Germanías que se enfrentó a nobles y señores.
En materia exterior, su política se centró principalmente a combatir a Francia y los otomanos en los distintos escenarios europeos. Además, se erigió como Faro de la cristiandad europea -muy por encima de los Papas de la época-. Frente a la amenaza rupturista que supuso Lutero, Carlos creó un Imperio Católico cuya unidad residía en su propia persona.

Llegó incluso a retar la autoridad papal en el asalto de Roma del 6 de mayo de 1527. Una tropa de alrededor de 40 mil hombres arrasó la ciudad en respuesta a la alianza del Papa con Francia y varios estados italianos contra España. El conocido como “Saco de Roma” contribuyó a la formación de la primera Leyenda Negra, que veía a los españoles como bárbaros medio judíos.
Durante su reinado se descubrieron y conquistaron numerosos territorios en las Indias, siendo especialmente conocidas las hazañas de Cortés en México y Pizarro en Perú.
El 16 de enero de 1556 renunció a las Coronas de Castilla y Aragón y se retiró al monasterio de Yuste, donde la muerte se lo llevó el 21 de septiembre de 1558. El que fue el César más grande de la historia de España murió sin lograr evitar la división religiosa de Europa y renunciando a la cruzada contra el turco, pero dejó una herencia política e histórico-cultural sin parangón en la historia del Imperio.